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Henri „Papillon“ Charrière (Charlie Hunnam) wird im Frankreich der 30er Jahre zu Unrecht wegen Mordes verurteilt und muss seine lebenslange Haftstrafe in der berüchtigten Strafkolonie St. Laurent in Französisch-Guayana verbüßen. Auf dem Weg dorthin begegnet Papillon dem seltsamen Louis Dega (Rami Malek), einem verurteilten Fälscher. Nachdem er ihn vor einem Angriff anderer Häftlinge verteidigen konnte, treffen sie eine Vereinbarung: Dega steht fortan unter Papillons Schutz, im Gegenzug finanziert Dega Papillons Fluchtversuche. Im Laufe der Zeit entwickelt sich zwischen den beiden Männern eine tiefe Freundschaft, die ihnen hilft, den schweren Arbeitsdienst und die sadistische Behandlung der Wärter zu überleben und die ihnen immer wieder die Kraft gibt, nicht aufzugeben.